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2022年3月22日，業(yè)內(nèi)期盼已久的《人類遺傳資源管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則（征求意見(jiàn)稿）》（“《人遺細(xì)則草案》”）終于面世?！度诉z細(xì)則草案》總結(jié)、梳理和細(xì)化了自2019年《中華人民共和國(guó)人類遺傳資源管理?xiàng)l例》（“《人遺條例》”）實(shí)施以來(lái)的一些監(jiān)管和操作實(shí)踐，同時(shí)也對(duì)業(yè)界廣泛關(guān)心的外方身份認(rèn)定、臨床試驗(yàn)備案問(wèn)題、國(guó)際合作項(xiàng)目變更問(wèn)題、信息對(duì)外提供安全審查等問(wèn)題進(jìn)行了回應(yīng)。本文選取了這段時(shí)期業(yè)內(nèi)對(duì)《人遺細(xì)則草案》比較關(guān)心的九個(gè)問(wèn)題進(jìn)行了簡(jiǎn)要闡述。

問(wèn)題一：目前外方單位身份如何認(rèn)定？ 

根據(jù)《人遺條例》，外方單位是指“外國(guó)組織及外國(guó)組織、個(gè)人設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)”，但目前尚未出臺(tái)官方文件對(duì)如何認(rèn)定外方單位，特別是何謂“實(shí)際控制”予以進(jìn)一步解釋。實(shí)踐中，公司進(jìn)行股權(quán)穿透后含有多少外資成分會(huì)被認(rèn)定為外方單位，以及VIE架構(gòu)中的內(nèi)資公司是否會(huì)被認(rèn)定為外方單位一直是企業(yè)的關(guān)注重點(diǎn)。 

《人遺細(xì)則草案》將外方單位的定義調(diào)整為“境外組織及境外組織、個(gè)人設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)”。此外，《人遺細(xì)則草案》對(duì)外方單位定義中的“實(shí)際控制”進(jìn)行了進(jìn)一步解釋，明確“實(shí)際控制”包括如下情形：

a. 境外組織、個(gè)人持有或者間接持有機(jī)構(gòu)百分之五十以上的股份、股權(quán)、表決權(quán)、財(cái)產(chǎn)份額或者其他類似權(quán)益；

b. 境外組織、個(gè)人持有或者間接持有機(jī)構(gòu)的股份、股權(quán)、表決權(quán)、財(cái)產(chǎn)份額或者其他類似權(quán)益雖然未達(dá)到百分之五十，但其所享有的決策機(jī)構(gòu)表決權(quán)或其他權(quán)益足以對(duì)該機(jī)構(gòu)的決議或?qū)υ摍C(jī)構(gòu)的決策、內(nèi)部管理產(chǎn)生重大影響；

c. 境外組織、個(gè)人通過(guò)協(xié)議或者其他安排，足以對(duì)機(jī)構(gòu)的決策、經(jīng)營(yíng)管理等重大事項(xiàng)施加重大影響；

d. 科技部認(rèn)定的其他情形。

VIE實(shí)體將被視為外方單位。《人遺細(xì)則草案》明確境外組織、個(gè)人通過(guò)協(xié)議或者其他安排，足以對(duì)機(jī)構(gòu)的決策、經(jīng)營(yíng)管理等重大事項(xiàng)施加重大影響的情況屬于境外組織、個(gè)人實(shí)際控制。監(jiān)管部門認(rèn)為VIE架構(gòu)下的VIE實(shí)體屬于外方單位的態(tài)度得到進(jìn)一步明確。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，在過(guò)往實(shí)踐中，人類遺傳資源管理辦公室（“遺傳辦”）也會(huì)傾向?qū)IE實(shí)體認(rèn)定為外方單位。

利好外資僅持有少數(shù)股權(quán)，且對(duì)公司決策無(wú)重大影響的企業(yè)。根據(jù)《人遺細(xì)則草案》的標(biāo)準(zhǔn)，外方單位的認(rèn)定尺度有所放寬，對(duì)于境內(nèi)設(shè)立的公司，在外資股東持股比例低于50%且不足以對(duì)公司的決議、決策、內(nèi)部管理產(chǎn)生重大影響的情況下，該類公司有可能回歸“中方單位”的地位。

當(dāng)然，如何認(rèn)定“對(duì)公司的決議、決策、內(nèi)部管理產(chǎn)生重大影響”又將是另外一個(gè)重大話題，比如是否以實(shí)際支配上市公司股份表決權(quán)超過(guò)30%或超過(guò)50%作為認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，一些特殊權(quán)利，比如董事委派權(quán)，董事會(huì)成員任免權(quán)，特定事項(xiàng)的否決權(quán)是否會(huì)被認(rèn)定為足以對(duì)機(jī)構(gòu)的決策、內(nèi)部管理、經(jīng)營(yíng)管理施加重大影響，還存在很多探討和解釋的空間。

問(wèn)題二：人類遺傳資源信息范圍是否有變化？

根據(jù)《人遺條例》，人類遺傳資源信息是指利用人類遺傳資源材料產(chǎn)生的數(shù)據(jù)等信息資料。實(shí)踐中，從人類遺傳資源材料衍生的數(shù)據(jù)均有可能落入人類遺傳資源信息范圍，比如遺傳辦在其服務(wù)指南中列舉的人類遺傳資源信息類型包括臨床數(shù)據(jù)、影像數(shù)據(jù)、生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)、基因數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和代謝數(shù)據(jù)。實(shí)踐中企業(yè)對(duì)哪些研究數(shù)據(jù)應(yīng)歸為人類遺傳資源信息常常舉棋不定，一直是企業(yè)開展合規(guī)工作的痛點(diǎn)和難點(diǎn)。

值得注意的是，《人遺細(xì)則草案》將人類遺傳資源信息定義為利用人類遺傳資源材料產(chǎn)生的人類基因、基因組數(shù)據(jù)等信息資料，同時(shí)，《人遺細(xì)則草案》將信息對(duì)外提供或者開放使用備案的內(nèi)容進(jìn)一步明確為：

a. 對(duì)外提供或者開放使用我國(guó)人類遺傳資源基因、基因組信息的目的、用途；

b. 向外方單位提供或者開放使用的人類遺傳資源基因、基因組信息；

c. 信息接收單位信息；

d. 對(duì)我國(guó)人類遺傳資源保護(hù)可能造成潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

《人遺細(xì)則草案》的上述規(guī)定似乎釋放了一個(gè)信號(hào)，即人類遺傳資源信息未來(lái)監(jiān)管重點(diǎn)在基因數(shù)據(jù)上。關(guān)于人類遺傳資源信息范圍是否僅局限于人類基因、基因組數(shù)據(jù)，或者仍然遵循《人遺條例》和服務(wù)指南的界定范圍，還是視情況有所區(qū)分，還值得我們繼續(xù)關(guān)注和探討。

問(wèn)題三：什么情況下需要進(jìn)行信息對(duì)外提供的安全審查？

《人遺條例》提到將人類遺傳資源信息向外方單位提供或者開放使用可能影響我國(guó)公眾健康、國(guó)家安全和社會(huì)公共利益的，應(yīng)當(dāng)通過(guò)科技部組織的安全審查。對(duì)于什么情況下觸發(fā)安全審查以及如何進(jìn)行安全審查，一直是業(yè)內(nèi)關(guān)心和想了解的問(wèn)題。

《人遺細(xì)則草案》首次明確了對(duì)外提供或者開放使用人類遺傳資源信息可能觸發(fā)安全審查的情形，即：

a. 重要遺傳家系的人類遺傳資源信息；

b. 特定地區(qū)的人類遺傳資源信息；

c. 500人以上人群的外顯子組測(cè)序、基因組測(cè)序信息資源；或

d. 可能影響我國(guó)公眾健康、國(guó)家安全和社會(huì)公共利益的其他信息。

上述安全審查如何與《網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)安全管理?xiàng)l例（征求意見(jiàn)稿）》以及《數(shù)據(jù)出境安全評(píng)估辦法（征求意見(jiàn)稿）》下的重要數(shù)據(jù)出境安全評(píng)估和審查制度銜接，將是我們接下來(lái)關(guān)注的重點(diǎn)。

問(wèn)題四：臨床研究項(xiàng)目是否僅需備案即可？

目前外方單位在中國(guó)開展涉及中國(guó)人類遺傳資源的國(guó)際合作科學(xué)研究項(xiàng)目主要分為許可類和備案類兩種情況。目前實(shí)踐中許可類還是大多數(shù)國(guó)際合作科學(xué)研究項(xiàng)目的申報(bào)通道，僅在滿足下列特定條件時(shí)才能適用國(guó)際合作臨床試驗(yàn)備案程序：

a. 屬于為藥品和醫(yī)療器械上市目的的注冊(cè)性臨床試驗(yàn)；

b. 不涉及人類遺傳資源材料出境的；以及

c. 所涉及的人類遺傳資源僅在臨床機(jī)構(gòu)內(nèi)采集、檢測(cè)、分析和剩余樣本處理等；或所涉及的人類遺傳資源在臨床機(jī)構(gòu)內(nèi)采集，由臨床機(jī)構(gòu)委托的單位進(jìn)行檢測(cè)、分析和剩余樣本處理。

《人遺細(xì)則草案》放寬了前述適用條件，即不要求所涉及的人類遺傳資源在臨床機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)、分析和剩余樣本處理，或者由臨床機(jī)構(gòu)委托的單位進(jìn)行檢測(cè)、分析和剩余樣本處理。 《人遺細(xì)則草案》僅要求，所涉及的人類遺傳資源在臨床機(jī)構(gòu)內(nèi)采集的情況下，相關(guān)人類遺傳資源可由臨床試驗(yàn)方案指定的境內(nèi)單位進(jìn)行檢測(cè)、分析和剩余樣本處理。

前述調(diào)整擴(kuò)大了可適用國(guó)際合作臨床試驗(yàn)備案的范圍，使得更多注冊(cè)性臨床試驗(yàn)可適用簡(jiǎn)化備案程序，這對(duì)業(yè)內(nèi)的眾多注冊(cè)性臨床試驗(yàn)而言，特別是多中心臨床試驗(yàn)而言是一項(xiàng)重大利好。值得注意的是，根據(jù)《人遺細(xì)則草案》，為獲得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國(guó)上市許可的臨床研究中如涉及探索性研究部分，探索性研究部分仍需走許可審批通道。

問(wèn)題五：臨床研究項(xiàng)目如涉及采集患者樣本是否無(wú)需采集審批？

根據(jù)目前遺傳辦有關(guān)采集審批的要求，采集下列樣本需要采集審批：

a. 重要遺傳家系；

b. 特定地區(qū)人類遺傳資源；

c. 罕見(jiàn)病、具有顯著性差異的特殊體質(zhì)或生理特征的人群；以及

d. 累積500人以上的人體樣本。

在此要求下，涉及上述情形的臨床試驗(yàn)都需要同時(shí)申報(bào)采集審批。相比之下，《人遺細(xì)則草案》對(duì)需要進(jìn)行人類遺傳資源采集審批的采集活動(dòng)的范圍進(jìn)行了重大調(diào)整，即

a. 《人遺細(xì)則草案》調(diào)整了重要遺傳家系的定義，患病家系或具有遺傳性特殊體質(zhì)或生理特征成員涉及三代以上（含三代）即被認(rèn)定為重要遺傳家系，而不再?gòu)?qiáng)調(diào)患病家系或具有遺傳性特殊體質(zhì)或生理特征成員涉及五人以上。

b. 《人遺細(xì)則草案》明確高血壓、糖尿病等常見(jiàn)多基因疾病群體不屬于需要采集審批的重要遺傳家系；以及

c. 根據(jù)《人遺細(xì)則草案》，用于大規(guī)模人群研究3000例以上的采集活動(dòng)（大規(guī)模人群研究包括但不限于隊(duì)列研究、橫斷面研究、臨床研究、體質(zhì)學(xué)研究等）才會(huì)觸發(fā)采集審批，且為獲得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國(guó)上市許可的臨床研究涉及的采集活動(dòng)不在此列。

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于不涉及重要遺傳家系和特定地區(qū)人類遺傳資源樣本采集的注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，通常無(wú)需采集審批。

問(wèn)題六：臨床研究項(xiàng)目進(jìn)行過(guò)程中發(fā)生變更怎么處理？

對(duì)于需要審批的國(guó)際合作項(xiàng)目而言，《人遺細(xì)則草案》將此類國(guó)際合作項(xiàng)目的變更分別重大變更和非重大變更，重大變更應(yīng)當(dāng)在變更實(shí)施前1個(gè)月向科技部申請(qǐng)變更許可；非重大變更無(wú)需申請(qǐng)變更許可，但應(yīng)向科技部提交相應(yīng)材料作出說(shuō)明和進(jìn)行報(bào)備。

重大變更包括如下情形：

a. 申辦方、組長(zhǎng)單位、合同研究組織、第三方實(shí)驗(yàn)室發(fā)生變更的；

b. 研究目的發(fā)生變更的；

c. 研究?jī)?nèi)容發(fā)生變更的；或

d. 合作期限等重大事項(xiàng)發(fā)生變更的。

非重大變更包括如下情形:

a. 研究方案不變，僅涉及例數(shù)累計(jì)不超過(guò)獲批數(shù)量10%以內(nèi)的變更；

b. 申辦方、組長(zhǎng)單位、合同研究組織、第三方實(shí)驗(yàn)室之外的參與單位，以及合作各方的法人單位名稱發(fā)生變更的；或

c. 研究方案變更，但不涉及人類遺傳資源種類、數(shù)量、用途的變化或變更后的內(nèi)容不超出已批準(zhǔn)范圍的。

對(duì)于僅要備案的國(guó)際合作項(xiàng)目而言，《人遺細(xì)則草案》對(duì)重大變更和非重大變更要求也有所區(qū)別：

a. 已備案的國(guó)際合作事項(xiàng)發(fā)生涉及人類遺傳資源種類、數(shù)量、用途變化的或僅涉及合作期限變化的重大事項(xiàng)變更，合作方應(yīng)及時(shí)進(jìn)行備案變更。

b. 研究?jī)?nèi)容變化不涉及人類遺傳資源種類、數(shù)量、用途變化的或僅涉及合作期限變化的，不需要重新備案，但需在變更活動(dòng)開始前及時(shí)提交變更說(shuō)明。

根據(jù)上述《人遺細(xì)則草案》的規(guī)定，國(guó)際合作項(xiàng)目（包括許可類和備案類）的非重大變更可提交情況說(shuō)明報(bào)備后實(shí)施，無(wú)需履行許可變更或備案變更流程。

問(wèn)題七：臨床研究項(xiàng)目結(jié)束后應(yīng)該怎么辦？

根據(jù)《人遺條例》，外方單位利用我國(guó)人類遺傳資源開展國(guó)際合作科學(xué)研究，中方單位和外方單位應(yīng)當(dāng)在國(guó)際合作活動(dòng)結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)共同向國(guó)務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門提交合作研究情況報(bào)告。

《人遺細(xì)則草案》將《人遺條例》規(guī)定的“在國(guó)際合作活動(dòng)結(jié)束后6個(gè)月”進(jìn)一步明確為“在國(guó)際合作協(xié)議確定的合作終止日期屆滿后6個(gè)月”，并且進(jìn)一步明確了合作研究情況報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：

a. 研究目的、內(nèi)容等事項(xiàng)變化情況；

b. 研究方案執(zhí)行情況；

c. 研究?jī)?nèi)容完成情況；

d. 我國(guó)人類遺傳資源使用情況；

e. 我國(guó)人類遺傳資源處置情況；

f. 研究數(shù)據(jù)記錄、儲(chǔ)存、使用等情況；

g. 合作雙方參與研究情況，重點(diǎn)是中方單位全過(guò)程、實(shí)質(zhì)性參與情況；

h. 研究成果；

i. 研究成果歸屬與分配變化情況；

j. 研究涉及倫理審查的情況。

上述規(guī)定要求企業(yè)對(duì)國(guó)際合作項(xiàng)目進(jìn)行全流程管理，做好相關(guān)研究項(xiàng)目的善后工作，確保研究項(xiàng)目的全流程合規(guī)。 

問(wèn)題八：如果企業(yè)遇到人類遺傳資源申報(bào)和項(xiàng)目執(zhí)行方面的重大問(wèn)題如何與遺傳辦進(jìn)行溝通？

業(yè)內(nèi)一直期盼就重大復(fù)雜問(wèn)題能夠與遺傳辦有相對(duì)正式和可操作性的溝通交流渠道。目前《人遺細(xì)則草案》提供了該等溝通交流通道，即企業(yè)在行政審批申請(qǐng)前、開展相關(guān)獲批事項(xiàng)活動(dòng)過(guò)程中以及相關(guān)信息備份備案等階段，均可以就重大問(wèn)題與生物中心進(jìn)行溝通交流。生物中心可以根據(jù)工作需要組織與申請(qǐng)人進(jìn)行溝通交流。 

目前大家比較關(guān)心上述溝通交流機(jī)制如何落地實(shí)施，比如什么樣的重大問(wèn)題可以進(jìn)行溝通交流申請(qǐng)、如何進(jìn)行溝通交流申請(qǐng)，生物中心在多長(zhǎng)時(shí)限內(nèi)應(yīng)對(duì)溝通交流申請(qǐng)進(jìn)行回復(fù)等，業(yè)內(nèi)期待上述問(wèn)題后續(xù)能出臺(tái)更細(xì)致的指引。

問(wèn)題九：未來(lái)企業(yè)將會(huì)面臨怎么的人類遺傳資源合規(guī)檢查？

自2018年起科技部幾乎每年都會(huì)在全國(guó)范圍開展有關(guān)人類遺傳資源活動(dòng)的監(jiān)督檢查。除了落實(shí)國(guó)家層面的人類遺傳資源檢查任務(wù)外，地方科委也會(huì)視情況自行組織人類遺傳資源檢查。無(wú)論是國(guó)家還是地方層面，對(duì)人類遺傳資源合規(guī)的重視程度和監(jiān)管強(qiáng)度不斷增加。

在此基礎(chǔ)上，《人遺細(xì)則草案》用較大的篇幅構(gòu)建了人類遺傳資源監(jiān)督檢查體系，主要包括以下四類： 

a. 常規(guī)檢查：根據(jù)國(guó)家和地方的年度監(jiān)督檢查計(jì)劃進(jìn)行。

b. 重點(diǎn)監(jiān)督檢查：對(duì)近三年內(nèi)曾經(jīng)被科學(xué)技術(shù)行政部門實(shí)施過(guò)行政處罰、存在人類遺傳資源管理風(fēng)險(xiǎn)未及時(shí)整改，以及納入失信懲戒名單的單位應(yīng)當(dāng)加大監(jiān)督檢查頻次，納入年度日常監(jiān)督檢查計(jì)劃并全面開展監(jiān)督檢查。對(duì)于管理體系健全、管理規(guī)范、長(zhǎng)期未發(fā)生違法行為的單位可以減少監(jiān)督檢查次數(shù)。

c. 隨機(jī)監(jiān)督檢查：國(guó)家和地方隨機(jī)確定監(jiān)督檢查項(xiàng)目、隨機(jī)選派監(jiān)督檢查人員實(shí)施交叉互查。

d. 專項(xiàng)監(jiān)督檢查：遇有嚴(yán)重違法行為或臨時(shí)性、突發(fā)性任務(wù)以及通過(guò)投訴舉報(bào)、轉(zhuǎn)辦交辦、數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)等發(fā)現(xiàn)的具體問(wèn)題，國(guó)家和地方可以部署開展專項(xiàng)監(jiān)督檢查。

可以預(yù)見(jiàn)，未來(lái)科技部和地方科委將對(duì)企業(yè)開展全范圍、多角度、多層次的人類遺傳資源活動(dòng)的監(jiān)督檢查，企業(yè)要做好面對(duì)和應(yīng)對(duì)立體的常態(tài)化檢查的準(zhǔn)備，在日常運(yùn)營(yíng)過(guò)程中不斷完善和提升自身的人類遺傳資源合規(guī)水平，對(duì)于歷史問(wèn)題或者發(fā)現(xiàn)的合規(guī)問(wèn)題，需要積極整改，消除影響，避免存在僥幸心理。